腫瘤與新型腫瘤細胞治療

腫瘤是困擾人類健康的重大疾病。由于腫瘤的生物學特征的高度復雜性、多樣性和可變性，認識腫瘤的發生發展機制和尋找防治腫瘤的方法成為科學家面臨的巨大挑戰。近年來，隨著人們對腫瘤研究的不斷深入，特別是對機體抗腫瘤免疫應答及腫瘤免疫逃逸機制的認識不斷加深，將以免疫細胞、分子、基因為基礎的手段應用于腫瘤綜合治療成為科學家關注的重大熱點，并且取得了難以置信的臨床試驗結果。

目前惡性腫瘤已成為危害我國乃至全世界最嚴重的疾病之一，其發生率仍呈上升趨勢，相應地對腫瘤的基礎和臨床研究也受到廣泛重視，腫瘤免疫治療研究內容的廣度和深度在此背景下也在迅速提高。
腫瘤免疫治療的時代已經到來，但是并非所有的患者都有反應 （如肺癌約20%）。雖然高PD-L1表達、高突變負荷、高微衛星不穩定性和腫瘤浸潤淋巴細胞是預測療效的腫瘤標志物，但上述腫瘤標志物陰性的患者，也存在治療反應。而且，一些患者對治療有非常規反應，如混合反應或假性進展，被定義為腫瘤負荷的初始激增，通常在影像學檢查時檢測到，然后是腫瘤縮小。而且，臨床病例報告在開始抗PD-1/PD-L1抗體治療后，觀察到患者反常的腫瘤加速進展，即超進展。重要的是，腫瘤免疫治療明顯延長了癌癥患者的生存時間，但不良反應也值得引起我們的足夠重視。不同類型的腫瘤免疫治療藥物的不良反應不同，在不同腫瘤患者中的毒性也不相同。常見的毒性機制包括細胞因子誘導的毛細血管通透性增加，腫瘤疫苗誘導的低水平自身免疫反應，過繼細胞治療引起的交叉反應，以及檢查點蛋白抑制劑誘導的自身炎癥反應。細胞因子可能產生的是彌漫性非特異性T細胞反應，而腫瘤疫苗、過繼細胞治療以及檢查點蛋白抑制劑似乎能激活更多特異性T細胞，作用于正常組織后可造成特定器官的損害。重要組織的嚴重損害是致命的，所以需要時刻警惕、早期識別，并立即予以積極處理。
因此，我們需要對免疫生物學的深入理解，獲得消滅癌癥的必要知識。目前生物醫學的數據具有“3V”的特征，即數據量大、數據來源多和數據處理速度快。面對生命科學領域的大數據爆炸時代，要求我們腫瘤免疫學工作者必須強制性繼續教育學習。
本書共六章，包括緒論、免疫系統與腫瘤的關系、抗腫瘤免疫學機制、腫瘤主動免疫及被動免疫治療、新型腫瘤細胞治療、腫瘤免疫治療的不良反應及處理等，旨在介紹腫瘤免疫治療新進展的同時，將腫瘤免疫治療基礎知識與臨床應用結合起來，從而為我國腫瘤免疫治療研究的更大發展作出貢獻。本書的主要閱讀對象是基礎醫學、臨床醫學、公共衛生學、藥學以及護理學的學生，也可供免疫學、腫瘤學和各臨床科室的研究生、住院醫師等參考、學習。
對此，我謹向出版社工作人員的辛勤工作和寶貴努力，致以由衷地感謝和深切的敬意。感謝湖南省教育廳優秀青年項目基金 （No.20B544）、湖南省自然科學基金青年項目 （No.2019JJ50566）以及2021年度湖南省普通高校青年骨干教師培養對象（湘教通〔2022〕46 號）對于本書編寫經費上的支持。對于書中疏漏之處，懇請讀者批評指正，以利于我今后不斷完善與提高。

湖南文理學院醫學院
盛思源
2023年4月

盛思源，醫學博士，現就職于湘南學院病原微生物與免疫學教研室，講師；任湘南學院基礎醫學院科研辦主任、免疫學支部書記。2012年進入中山大學中山醫學院碩博連讀，2017年獲中山大學免疫學博士學位，曾榮獲“2016年博士研究生國家獎學金”；目前從事醫學免疫學的教學及科學研究，主講《醫學免疫學》、《醫學微生物學》等基礎醫學主干課程，主要從事腫瘤免疫治療的研究，主持湖南省自然科學基金1項、湖南省教育廳優秀青年項目1項，參與完成國家自然科學基金及省級科研課題多項，在國內外發表科研論文多篇。

腫瘤免疫治療是通過重新啟動被腫瘤細胞抑制的人體免疫系統，發揮其正常功能，從而清除腫瘤。本書主要介紹免疫系統與腫瘤的關系、抗腫瘤免疫學機制、腫瘤主動免疫及被動免疫治療、新型腫瘤細胞治療、腫瘤免疫治療的不良反應及處理等內容，結合當前腫瘤免疫治療的新進展，對腫瘤與新型腫瘤細胞治療展開深入研究，穿插了腫瘤治療的理論知識與臨床案例，更具參考性和實用性。
本書適合基礎醫學、臨床醫學、公共衛生學、藥學以及護理學的學生，也可供免疫學、腫瘤學和各臨床科室的研究生、住院醫師等閱讀參考。

第一章　緒論1
第一節 腫瘤的基本常識2
一、腫瘤的概念2
二、腫瘤的命名及分類2
三、腫瘤的分級和分期10
四、腫瘤的形態結構11
第二節 腫瘤的致病因素13
一、化學致癌因素13
二、物理致癌因素18
三、生物性致癌因素21
四、內分泌因素28
五、遺傳因素29
六、免疫因素33
第三節 腫瘤免疫治療概述34
一、腫瘤主要的免疫治療方法35
二、腫瘤免疫效應機制36
三、影響腫瘤免疫機制的因素37
參考文獻38

第二章　免疫系統與腫瘤關系41
第一節 腫瘤抗原及抗腫瘤免疫42
一、腫瘤抗原概述42
二、腫瘤抗原的分類42
三、腫瘤特異性抗原的探尋和篩選43
第二節 機體抗腫瘤免疫效應45
一、抗腫瘤的固有(天然)免疫效應45
二、抗腫瘤的適應性免疫效應46
第三節 腫瘤逃避免疫監視48
一、免疫監視功能障礙48
二、抑制性免疫細胞下調免疫監視功能48
三、免疫效應細胞功能異常50
四、炎癥與腫瘤50
第四節 腫瘤細胞逃避免疫監視機制51
一、腫瘤細胞缺乏激發免疫應答所必需的成分52
二、腫瘤細胞逃避免疫監控的其他機制53
第五節 腫瘤惡性生物學行為的免疫學機制54
一、免疫學機制介導腫瘤局部浸潤和擴散54
二、免疫學機制介導腫瘤細胞轉移至血道和淋巴道54
三、免疫學機制調節腫瘤細胞轉移進入遠處組織定植55
第六節 腫瘤免疫治療和診斷55
一、腫瘤免疫治療策略及原理55
二、腫瘤的主動免疫治療56
三、腫瘤的被動免疫治療57
第七節 腫瘤免疫診斷和預后評估58
一、腫瘤的免疫學診斷58
二、評估腫瘤患者免疫功能狀態58
參考文獻59

第三章　抗腫瘤免疫學機制60
第一節 抗腫瘤固有免疫應答61
一、固有免疫細胞在抗腫瘤中的作用61
二、固有免疫分子在抗腫瘤中的作用69
第二節 抗腫瘤適應性免疫應答72
一、T 細胞介導的細胞免疫應答72
二、B 細胞介導的體液免疫應答76
參考文獻77

第四章　腫瘤主動免疫及被動免疫治療79
第一節 針對腫瘤血管的主動免疫治療80
一、以異同源分子免疫交叉反應為基礎的抗血管生成免疫治療80
二、以非異種同源分子免疫交叉反應機制為基礎抗血管生成免疫治療81
第二節 腫瘤的個性化疫苗治療82
一、個性化腫瘤疫苗概述82
二、個性化腫瘤疫苗研究案例——腫瘤細胞膜仿生納米粒子作為腫瘤疫苗83
第三節 抗體介導的被動免疫治療101
一、抗腫瘤抗體的分類和作用特點101
二、抗腫瘤抗體臨床應用進展103
三、抗血管生成抗體介導的被動免疫治療106
四、放射免疫靶向治療108
第四節 細胞因子介導的被動免疫治療109
一、用于腫瘤治療的細胞因子109
二、細胞因子治療腫瘤研究進展111
參考文獻111

第五章　新型腫瘤細胞治療114
第一節 干細胞樣記憶性T 細胞在腫瘤免疫治療中的研究115
一、過繼性免疫治療115
二、干細胞樣記憶性T 細胞在ACT 中的應用研究115
第二節 TCR 修飾T 細胞117
一、TCR 修飾T 細胞的概念及機制117
二、靶抗原的選擇118
三、T 細胞的選擇118
四、影響TCR-T 抗瘤效果的主要因素121
五、TCR 修飾T 細胞治療臨床研究進展122
第三節 嵌合抗原受體修飾T 細胞125
一、CAR 結構演變125
二、CAR-T 細胞治療臨床研究進展126
三、CAR-T 細胞治療面臨的挑戰127
四、CAR-T 細胞耐藥應對策略130
五、CAR-T 目前存在問題和發展前景135
第四節 PD-1/PD-L1 在腫瘤細胞免疫治療中的應用140
一、PD-1/PD-L1 140
二、PD-1/PD-L1 在腫瘤免疫中的應用141
第五節 新型腫瘤治療性細胞疫苗144
一、臨床試驗中治療性腫瘤疫苗分類145
二、臨床試驗中各類治療性腫瘤疫苗分析146
第六節 雙特異性抗體及納米技術在腫瘤細胞免疫治療中的應用157
一、雙特異性抗體的制備及分類158
二、雙特異性抗體在惡性血液腫瘤免疫治療中的應用159
三、雙特異性抗體在實體瘤免疫治療中的應用161
四、基于納米技術設計的雙特異性抗體在腫瘤免疫治療中的應用165
五、雙特異性抗體及納米技術應用于腫瘤免疫治療的展望167
參考文獻168

第六章　腫瘤免疫治療的不良反應及處理172
第一節 細胞因子的毒性173
一、重組人干擾素173
二、白介素-2 173
第二節 腫瘤疫苗的毒性174
第三節 免疫檢查抑制劑(ICI)相關不良反應及處理175
一、irAE 的可能機制176
二、不同器官毒性的處理177
第四節 免疫細胞治療相關不良反應及處理190
一、不良反應的機制190
二、細胞因子釋放綜合征191
三、神經系統不良反應193
四、HLH / MAS 毒性194
五、其他不良反應195
參考文獻196